登陆

结直肠癌肺搬运的发展与展望

admin 2019-05-17 231人围观 ,发现0个评论

引证本文:

王正航, 王晰程, 李健, 沈琳. 结直肠癌肺搬运的开展与展望[J]. 肿瘤归纳医治电子杂志, 2018, 4(1): 24-30.

结直肠癌肺搬运的开展与展望

王正航,王晰程,李健,沈琳(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研讨所 消化肿瘤内科 恶性肿瘤发 病机制及转化研讨教育部要点实验室,北京 100142)

【摘要】 结直肠癌肺搬运成长速度较为缓慢,但肺搬运却占一切搬运性结直肠癌的30%。可是,咱们关于肺搬运的临床病理 特征、预后要素及特别分子机制所知甚少。虽然越来越多的研讨注重于肺搬运的临床决议计划,但这些均为回忆性研讨,其间 绝大多数着眼于肺搬运的部分医治;传统化疗药物、靶向药物及新式的免疫医治根本未有研讨进入。本总述回忆近年结直 肠癌肺搬运范畴的根底和临床研讨开展,期望为往后的研讨供给参阅。

【关键词】 结直肠癌;肺搬运;开展

与结直肠癌肝搬运比较,结直肠癌肺搬运的关 注程度、归纳医治理念及相关的临床和根底研讨都 相对匮乏。这与结直肠癌的疾病特色有必定联系。 首要,结直肠癌肝搬运占晚期患者的80% 以上,且 肝搬运灶常成为预后的决议要素,约有50% 的结 直肠癌患者死于肝搬运[1]。一起,近些年归纳医治 在肝搬运灶范畴的成功运用(新辅佐化疗联合靶向 医治及肝脏手术理念和技能的前进),显着改进了 肝搬运患者的生计[2]。反观肺搬运,若为一起性的 肝肺搬运,肺搬运灶对预后自身影响相对较小,而 单纯性肺搬运发作率仅占晚期肠癌的5% ~ 10%[3]。 故关于结直肠癌肺搬运而言,这一范畴就像是一个 被忘记的旮旯,相关研讨和开展都比较缓慢。

可是,跟着近年医治的规范化和印象学的开展,肺搬运的确诊率逐步进步。跟着归纳医治形式在肝 搬运范畴的成功运用,肺搬运的医治也逐步遭到重 视。本文旨在回忆和总结结直肠癌肺搬运的临床和分 子生物学特色,以及临床医治战略和预后,期望可以 促进相关根底和临床研讨的开展,并期望借此唤醒包 括胸外科医师在内的多学科诊治团队对肺搬运灶的认 知,在处理结直肠癌肺搬运时给予更多注重。

1 一起性与异时性肺搬运

肺搬运约占一切搬运性结直肠癌的30%[4]。 表1整理了一起性肺搬运和异时性肺搬运的发作 率:一起性肺搬运占初诊Ⅳ 期患者的11.0% ~ 12.8%[3,5],Ⅰ~Ⅲ期患者彻底治愈性切除术后发作肺转 移的比率为4.0% ~ 5.8%[3,6]。单纯肺搬运(isolated lung metastases)界说为不兼并肺外搬运的搬运情况,其占一起性肺搬运的21.6% ~ 37.0%[3,5,7],占 异时性肺搬运的45.2%[3]。

因为搬运灶在构成之初过于细小,无法经过现 有手法检出,且原发灶切除后前期不太或许呈现转 移复发[8],故将原发灶确诊或切除后一段时刻内出 现的远处搬运归为“一起性搬运”。依据对肝搬运 预后的研讨,将这一时刻段界定为3 个月[9]。但事 实上,这种界定存在争议[3,10,11]。此外,在以上分类的前提下,没有依据支撑关于一起性肺搬运和异 时性肺搬运的预后不同;相反,法国一项为期30 年的查询发现,一起性肺搬运患者的5 年生计率稍 高于异时性肺搬运患者(以原发灶切除术后3 个月 为分界),别离为6.9% 和4.6%[3]。因而,从临床 实践视点考虑,参阅肝搬运的医治形式,将肺搬运 分为可切除性肺搬运和不行切除性肺搬运愈加便于临床办理。

2 肺搬运的临床病理及分子生物学特征

回忆性剖析提示,肺搬运的危险要素包含:原发灶为直肠、原发灶T 或N 分期晚、术后癌胚抗 原(CEA)水平升高(> 5 ng/ml)[3,6,7,12]。直肠癌 较结肠癌更易呈现肺搬运,主要原因在于直肠中下 段癌的肿瘤细胞可以随直肠中静脉和直肠下静脉 至髂静脉然后直接引流入下腔静脉、进入肺脏[13]。 理论上,直肠上段癌的血液引流与结肠癌相同至门 静脉,然后入肝脏,故肺搬运发作率低于直肠中下 段癌,但缺少直肠上段癌与结肠癌肺搬运发作率的 比较数据。原发肿瘤部位关于我国结直肠癌肺搬运的发展与展望的肿瘤科医师更 为重要,因为在欧美国家,结肠癌占悉数结直肠癌 的70% ;而在我国,直肠癌发病率高,占悉数结 直肠癌的近50%[14]。因而,胸部CT 在直肠癌的分 期查看中至关重要。

如前所述,结肠癌的肿瘤细胞首要进入肝脏, 但为什么部分结肠癌患者仅表现为肺搬运而无肝 搬运?现在认为靶器官的特异性是其间的重要原 因,但详细机制仍有待进一步研讨。有限的依据 认为,肺脏的微环境可以激活肺搬运灶中的Wnt 通路,可是详细机制不详[15]。细胞因子在微环 境中或许发挥重要效果。肺脏可以排泄细胞因子 CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1a),别离经过与肿瘤细胞的CXCR3 和CXCR4 结合而促进肿瘤 的肺搬运。但现实上,这些细胞因子与其受体的相 互效果相同也能促进其他部位搬运的发作[16-18],因 而并不能作为肺是特异性靶器官的依据。或许不同 脏器细胞因子的不同表达程度可以部分解说脏器 的特异性搬运[19]。此外,SMAD4 的缺失可以经过 CCL15-CCR1 导致CCR1+ 的肿瘤相关中性粒细胞 的集合,然后导致肺搬运;低氧诱导间质干细胞分 泌CXCL10,经过与肿瘤细胞外表的CXCR3 结合 而导致肺搬运[18]。

除了肺脏的特异性微环境,原发肿瘤的基因特 征是别的的重要要素。关于肿瘤发作搬运的机制主 要有两种观念:一种认为肿瘤前期搬运倾向低,在 成长过程中,少量细胞发作体系骤变,导致搬运能 力增强,终究脱离原发肿瘤而构成远处搬运灶;另 一种观念认为原发肿瘤在前期即具有搬运倾向,最 终发作搬运。现在依据愈加支撑后者[16,20],即原发 灶的基因情况决议了肺搬运的或许性。现在研讨标明,在结直肠癌的动物模型中,蛋白质磷酸酶4 和转胶蛋白的表达添加以及HOX 转录反义RNA (HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)的表达 削减均可导致肺搬运潜能的添加[21-23]。在结直肠癌 患者中,RAS 基因骤变、PIK3CA 基因骤变和异黏蛋白高表达者易呈现肺搬运,而PTEN 拷贝数缺失 患者不易发作肺搬运[24-30]。但上述研讨均为单个基 因情况与肺搬运的联系,而搬运的发作是由多个基 因组成的搬运信号决议的[20] ;至今还没有关于结 直肠癌肺搬运的搬运信号的研讨,咱们也不知道在 肺搬运中哪些搬运信号是肺搬运特异的(不存在于 其他搬运类型中)。

另一方面,肺搬运好像在发作开展过程中,较 其他搬运部位更简单呈现基因情况的改动。非配对肺 搬运灶的K郝彤欺骗陈晓旭感情RAS 骤变率高于原发灶(表2)[31, 32], 肺搬运灶和原发灶KRAS 基因情况的共同性均低 于非肺搬运灶与原发灶的共同性(表3)[24,25,33]。 Jesinghaus 等[34] 运用gene panel 一起检测了24 例 微卫星安稳的结直肠癌(原发灶和配对搬运灶)的 30 个特异性基因,发现4 例结直肠癌患者中搬运 灶呈现了原发灶没有的基因骤变,其间肺搬运灶占2 例(另2 例为脑和肝搬运灶)。Kovaleva 等[35] 使 用二代测序技能检测了14 例异时性肺搬运患者, 发现与肝搬运比较,肺搬运更易呈现时刻和空间上 的基因差异性。Danner 等[36] 比较了30 对原发灶 和配对肺搬运灶的染色体改动情况,虽然原发灶和 肺搬运灶染色体改动的全体趋势共同;但在每一对 原发灶和搬运灶中,仍存在适当的差异。此外,较 原发灶而言,肺搬运灶更易呈现5q 的缺失、1p 的 缺失及9q 的添加。

在现有的靶向医治阶段,临床实践中绝大多 数情况下运用原发灶的基因检测成果(主要为 KRAS、NRAS、BRAF) 代表搬运灶的基因情况。 但在肺搬运中,应慎重地对待这一战略。因为肺转 移灶与原发灶的基因差异性更为显着。此外,肺转 移灶存在的共同基因特征或许可以成为靶向医治的 依据。如肺搬运病灶中HER2 阳性率显着高于原发 灶[32],且HER2 阳性或许是抗EGFR 单抗医治失 败的原因之一,结合KRAS 在肺搬运灶中阳性率明 显高于原发灶这一现实,临床上关于肺搬运患者使 用抗EGFR 单抗医治时需求满足慎重,而抗HER2 单抗医治可认为咱们带来新的期望[37]。一起,肺 搬运病灶中Wnt 通路激活[15] 及特有的APC骤变[35], 使抗Wnt 通路医治成为或许。可是这些医治战略 需求更多临床研讨的证明。

肿瘤微环境关于肿瘤的构成和开展具有重要效果,抗微环境医治也逐步引起注重。抗程序性逝世 蛋白-1(PD-1)/ 程序性逝世蛋白配体-1(PD-L1)医治在结直肠癌肺搬运中尚无报导,其效果猜测 目标或许包含PD-L1 表达、微卫星不安稳(microsatellite instability,MSI)情况、肿瘤骤变负荷(tumor mutation burden,TMB) 等。现在没有PD-L1 表 达和MSI 情况与肺搬运联系的研讨。但如上所述, 肺搬运好像更易呈现基因情况的改动而形成TMB 较大,这提示免疫医治关于肺搬运的医治远景。在 抗CCR5 医治(Maraviroc) 的Ⅰ 期临床研讨中, 虽然14 例入组患者无应答,但后续承受化疗的9 例患者中,6 例得到了疾病操控[38]。现在抗微环境 医治与化疗或靶向医治的联合[39] 以及多种抗微环 境医治的组合[40] 都有必定的理论根底;且肺搬运 开展较慢,患者具有足够的生计时刻来确保抗微环 境医治的起效时刻,故结直肠癌肺搬运可以成为抗微环境医治的潜在人群,但咱们仍需求探究最佳的 药物联合形式。

3 肺搬运的归纳医治

3.1 可切除性肺搬运 2016 年欧洲肿瘤内科学会 (European Society for Medical Oncology,ESMO) 攻略明晰提出“寡搬运”的概念,将搬运部位≤ 2 处、搬运灶总数目≤ 5 个的疾病情况界说为寡搬运, 并引荐这部分患者行包含R0 手术切除、体部立体 定向放射医治(stereotactic body radiation therapy, SBRT) 和射频融化术(radiofrequency ablation, RFA)[41] 在内的毁损医治战略[42]。临床实践中, 关于可切除的结直肠癌肺搬运应首选R0 手术切除, 可是这一引荐绝大多数都来历于单中心单行列的回 顾性研讨,所报导的肺切除术后患者5 年生计率为 30% ~ 68%[3,43,44]。仅有1 篇回忆性研讨证明,对 于单纯性肺搬运而言,彻底治愈性手术优于非手术治 疗(总生计 72.4 个月︰ 31.5 个月,P < 0.05);但 是与彻底治结直肠癌肺搬运的发展与展望愈性手术比较,非手术医治组患者的肺转 移灶数目较多(5 个︰ 1 个)、双肺劳累比率较高 (60.6% ︰ 36.0%),而这些要素均为手术的约束因 素及提示肺搬运预后较差的要素[4]。

PulMiCC(Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer)是一项正在进行的大型随机对照试 验,旨在验证肺搬运彻底治愈性切除是否较单纯的活跃 监测和非手术医治更具有生计优势。该研讨将肺转 移患者进行多学科协作形式评价(依据临床病理特 征和预后信息),部分患者被引荐行肺搬运灶切除 术,部分不主张切除,剩下患者则处于“无明晰推 荐的灰区地带”(一般一起具有预后杰出要素和预 后不良要素)。灰区患者将被随机分组以验证肺转 移切除术的价值[45]。

但该研讨无法处理的问题是:关于预后杰出的、 临床上惯例被引荐行肺搬运切除术的患者,手术切 除是否必定优于药物医治?现实上,肺搬运病灶进 展相对缓慢,这种相对慵懒的生物学行为有或许削 弱手术切除带来的生计获益;但现在的临床实践均 引荐关于预后较好的患者行彻底治愈性手术切除而非首 选化疗(如PulMiCC 实验)。所以,咱们或许永久 无从得知在这部分患者中,手术终究是否优于化疗。

此外,咱们对下列问题知之甚少:①是否有其 他的部分医治手法可以替代手术? SBRT 与RFA 等无创医治手法逐步鼓起。SBRT 的2 年部分控 制率为82.1% ~ 89.0%[46,47],其短期生计(2 年生 存率)与手术好像类似[48],但缺少长时间的预后分 析。RFA 的2 年部分操控率为56.0% ~ 83.8%,5 年生计率为19.9% ~ 56.0%[49]。现在没有研讨比照 SBRT 或RFA 与手术的研讨,乃至没有数据证明 这些部分医治手法优于单纯化疗。②围术期是否应 行化疗?现有研讨并未发现围术期化疗可以在手术 根底上进一步带来生计获益[44]。依据预后要素建 立预后评分体系[50,51],挑选预后较差者进行围术期 化疗好像是一种合理的挑选。在术前化疗和术后化 疗之间,每位医师的偏好不同[45] ;但术前化疗可 以协助判别肿瘤的生物学行为和对医治的反响性, 然后协助咱们更好地挑选应行彻底治愈性手术的人群, 并辅导术后医治。此外,彻底治愈性肺搬运术详细应采 用什么术式?纵隔淋巴结是否应进行打扫?这些问 题都没有得到回答[44,51]。

3.2 不行切除肺搬运 关于不行切除的肺搬运, 现在注重较少。全体而言,一线FOLFOX 计划的 客观缓解率(ORR)优于FOLFIRI(40% ︰ 25%), 但并未到达统计学差异(P = 0.11),且选用两种 医治计划医治的患者总生计无明显差异。此外,虽然卡培他滨较5- 氟尿嘧啶(5-FU)显示出更佳的 ORR,但CAPEOX 和FOLFOX 计划的总生计仍无 明显差异[52-55]。

关于不行切除的单纯肺搬运,双药化疗后的无 开展生计期为8 ~ 10.5 月,总生计期为19 ~ 31.5 月[4, 55] ;化疗的客观反响率为35.7%,疾病操控率 为87.1%[55]。此外,因为单纯肺搬运开展较慢,故 临床上有时会挑选单药卡培他滨。本中心的数据显 示,单药卡培他滨与联合化疗无生计期差异(未发 表数据)。关于兼并肺外搬运的患者,化疗患者的 无开展生计期和总生计期别离为10.3 个月和24.2 个月;与单纯肺搬运比较,总生计期较短[4]。关于 肺搬运化疗的预后要素,现在研讨较少,只要对药 物医治的初始反响被证明是预后要素,而患者的基 本情况、原发灶情况及肺搬运是否为单侧并非预后要素[55]。此外,包含抗PD-1/PD-L1 医治在内的抗 微环境医治和靶向医治在肺搬运中的运用仍需临床 研讨支撑。

3.3 肺小结节的随访 跟着临床医治的规范化以 及印象学技能的开展,结直肠癌肺搬运的检出率 显着进步[3,5]。一起,也发现了更多性质待定的肺 小结节(表4)。初诊的结直肠癌患者运用胸部CT 发现的肺小结节达8.7% ~ 26.3%[56-60],肝搬运切除术后的患者中,这一比率可都高达42.5%[61]。然 而,恶性率仅为4.9% ~ 35.3%[56-59,61,62] ;因而不该 因为发现了不确定的肺小结节而延误处理原发灶或 肝搬运的彻底治愈性切除。可是,关于肺小结节直径较 大、原发灶为直肠、T 及N 分期较晚、原发灶淋 巴管受侵的患者,肺小结节的恶性率较高(可达 75%)[57,63],这种情况下进行原发灶和肝搬运灶的 处理需愈加慎重。

4 现存问题和未来展望

4.1 肺搬运灶切除对生计获益的奉献 前文现已 提及,当时肺搬运灶彻底治愈性切除延伸生计的依据多 为回忆性材料,尚缺少前瞻性的随机对照研讨。众 所周知,肺搬运灶的开展自身便是相对缓慢的,这 种相对慵懒的生物学行为有削弱手术切除自身带来 生计获益的或许。现在,在欧洲进行的随机对照研 究——PulMiCC Trial 便是与亲近随访比较,行肺 搬运灶切除究竟有无生计获益的研讨,其首要研讨 结尾是总生计。咱们拭目而待其研讨成果的发布。

4.2 姑息性切除在不行切除肺搬运中的位置 肺 搬运病灶开展较其他搬运器官相对缓慢。这一生物 学特色与胃肠胰神经内排泄肿瘤(G1 和G2)有些 类似。在胃肠胰神经内排泄肿瘤中,多项研讨均提 示非彻底治愈性手术切除乃至是减瘤术也会使患者生计 获益[64,65]。那么,成长相对缓慢的肺搬运灶能否从 姑息术中获益?这也需结直肠癌肺搬运的发展与展望求进一步的讨论和研讨。

4.3 肺搬运灶切除后的辅佐医治 当时针对肺转 移灶切除后的辅佐医治研讨几乎是一片空白。美国 国立归纳癌症网络(NCCN)攻略引荐的医治战略 根本参照肝搬运的医治形式。肝搬运术后辅佐医治 现在尚存争议[66],且肝搬运和肺搬运的生物结直肠癌肺搬运的发展与展望学行为又截然不同。因而,规划合理的肺搬运切除术后 的辅佐医治临床研讨,尤其是针对既往承受过奥沙 利铂为根底化疗后复发的患者,还需很长的路要走。

4.4 分子分型对肺搬运危险和预后的判别 迄今 停止,仅有RAS 基因发现与肺搬运高危险呈必定 相关性。但在当今这个大数据年代,多个来历不同 的基因芯片信息的整合,现已成功地将结直肠癌分 为不同的分子亚型[11]。信任在不久的将来,跟着 对结直肠癌肺搬运越来越多的注重,相应的分子分 型特色及分子生物学搬运机制也将被进一步说明。

总归,结直肠癌肺搬运因为发病率较低且生物 学侵袭性相对温文,故其影响预后的要素常被忽视 或轻视。可是,跟着结直肠癌分子生物学全体研讨的 深化,结直肠癌肺搬运患者在基因、蛋白、表观遗结直肠癌肺搬运的发展与展望传 学等水平上的分子机制和特色会进一步明晰。在此 根底上辅导的临床研讨必定会将结直肠癌肺搬运的 多学科归纳医治水平进步至一个新台阶。

利益冲突:无

参阅文献(略)

请关注微信公众号
微信二维码
不容错过
Powered By Z-BlogPHP